生化危机4将采用更加突出紧张感的第一人称视点和其他两种改良第三人称视点所构成,在游戏中三种视点交替进行,这中想法得以实现正是拖此次全3D画面所带来的福。
游戏的操作基本上与先前《生化危机》系列相同,移动将使用NGC手柄的类比摇杆,使用右边的R键进入持枪瞄准敌人的姿势,使用A键射击,B键为快速转身。在《生化危机4》中,玩家的体力计量表与残余弹药数将会直接显示于画面上,恢复体力依旧是使用系列作中为大家所熟知的药草与急救喷雾罐,而游戏菜单与以往的作品几乎是一样的。以敌人身分登场的村民将是LEON最大也是最强的敌人,他们之间能彼此沟通,具备思考能力,会以镰刀、斧头、长柄甚至狙击步枪来进行战斗。而且他们还会设置各式各样的陷阱,并使用各种手段引诱玩家落入圈套,其反应与行为就如同真人一般,但却又毫不留情的要至玩家于死地,令玩家感受到充满人类气息的威胁与恐怖感。
经过六年的成长主角Leon不再是那个新警官,而是一名身经百战的战士,他可以踢开敌人,还可以卧倒和进行狙击。《生化危机4》将支持宽屏幕模式16:9,并支持480p循序扫描输出,将游戏效果表现到极致.